电刺激激活免疫系统
时间:2017-12-07

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  SetPoint的植入式电刺激器可以对迷走神经施加电刺激。图片来源:Patrick T. Fallon

  卡特琳每天都做6次电刺激,不管他做什么。每隔一段时间,她从口袋里拿出一个小磁铁放在锁骨的皮肤上,然后经过60秒的电刺激,喉咙会感觉到轻微的振动,如果她说话的话此时会有颤音,过一会儿,这种感觉就会消失。

  这个小磁铁激活植入在她的身体的设备,发出一系列毫安级的电脉冲 - 与典型的助听器相同的电流。这些脉冲刺激她的迷走神经(脑干和身体的几个大的器官,包括心脏和肠的神经纤维)。

  革命

  自20世纪90年代以来,迷走神经刺激已经广泛用于治疗癫痫,并且自21世纪初以来一直用于治疗抑郁症。 70岁的卡特琳是荷兰阿姆斯特丹的健身教练,她的名字可能出现在电刺激治疗的历史中。因为Katrin使用电刺激来控制类风湿性关节炎。五年前,她加入了临床试验。这项试验是首次探索电刺激治疗自身免疫性疾病的临床潜力。

  纽约州费恩斯坦医学研究所(Feynstein Institute of Medicine)的临床试验和神经外科医生Kevin Tracey认为迷走神经是神经免疫系统的一个主要组成部分。他指出,电刺激红斑狼疮,克罗恩病等自身免疫性疾病,可能比药物更有效。

  如果特蕾西成功,那么使用电刺激来调节免疫系统将是免疫学的重大突破。

  俄亥俄州肯特州立大学(Kent State University)神经科学家戴安娜·洛顿(Dianne Lorton)表示,特蕾西是研究神经系统和免疫系统之间关系的先驱。但她和其他研究人员警告说,目前神经回路的抗炎机制尚不清楚。

  特雷西也同意这一观点,但他仍然看到了电刺激的巨大潜力,并指出,在生活中,我们将看到一些将替代药物的工具。特蕾西认为,电刺激迷走神经或其他外周神经可以治疗许多疾病,包括糖尿病,高血压和出血。这开辟了一个新的领域。他说。

  震惊的价值

  Tracey对神经免疫的研究纯粹是偶然的,1998年,他正在研究一种称为CNI-1493的实验药物,它通过降低免疫蛋白之一 - 肿瘤坏死因子(TNF-α)的水平来抑制动物炎症。

  CNI-1493通常用于静脉注射,但有一天Tracey决定将其注射到大鼠的脑中,以观察中风是否降低TNF-水平。但接下来发生的事让他感到吃惊

  将CNI-1493注入脑中减少了大鼠中总的TNF-产生。其他实验也表明,脑内注射药物比静脉注射更有效,前者比后者强10万倍。特雷西推测,CNI-1493可以作用于神经信号。

  后续实验支持这个想法。在将CNI-1493注入大脑几分钟后,他发现大鼠的迷走神经被激活。迷走神经调节许多不自主功能,包括心率,呼吸和肠道肌肉收缩以促进食物。此外,特雷西认为,迷走神经可能能够控制炎症。切断迷走神经后,CNI-1493的作用消失。特雷西说,这一发现意味着迷走神经可能在没有药物的情况下被刺激。

  然后,他进行了一个关键的实验。他给大鼠注射致死剂量的内毒素。内毒素的作用广泛地模拟人感染性休克。然后Tracey使用电极刺激动物的迷走神经。结果显示,治疗组对照组TNF-α水平为1/4,无休克发生。

  特雷西立即意识到迷走神经刺激阻断了TNF-和其他炎性分子的增殖。但是为了将该技术扩展到炎症,特雷西需要更加清楚地了解电刺激对免疫系统的作用机制及其可能的副作用。

  在接下来的15年中,Tracey团队进行了一系列的动物实验来确定迷走神经刺激的位置和机制。这些实验似乎表明,当迷走神经受到刺激时,信号将通过第二条神经传递到腹部,然后进入脾脏。

  脾脏作为免疫停止,循环免疫细胞会定期在这里停留一段时间,然后回到血液中。 Tracey小组发现,进入脾脏的神经释放一种称为去甲肾上腺素的神经递质,其作用于脾脏中的T细胞。

  Tracey指出,当T细胞被激活时,它们释放另一种乙酰胆碱的神经递质,然后与脾脏中的巨噬细胞结合。当注射内毒素时,这些免疫细胞通常释放TNF-进入血液。但是巨噬细胞在乙酰胆碱的作用下,会减少炎症蛋白的产生。

  2014年,日本大阪大学神经免疫学家中井明子报告说,T细胞的交感神经刺激限制了他们离开淋巴结进入循环,从而抑制了这些细胞在身体其他部位的炎症。然而,在许多自身免疫性疾病中,这种神经信号经常被阻断。

  Lorton和双胞胎姐妹,加州罗马琳达大学的神经学家Denise Bellinger发现,在自身免疫性疾病的大鼠模型中,交感神经通路发生了突变。男人也是。由于去甲肾上腺素的交感神经过度释放,从而受损,导致这些交感神经对炎症的损失。随着疾病的进展,这些神经再次返回到免疫系统,但这次它们不调节T细胞,而是与其他免疫细胞亚群相关联。这些重排的神经通路实际上促进炎症。 Bellinger指出,这种异常的神经回路通常发生在脾脏,淋巴结和关节,并引发疾病。

  然而,Bellinger,Lorton等人对Tracey发现迷走神经刺激减轻炎症的发现持怀疑态度,澳大利亚墨尔本大学的神经科学家Robin McAllen也试图找到迷走神经和刺激神经之间的关系脾脏T细胞,但迄今为止,他什么也没有发现。

  贝林格认为,迷走神经间接通过其他神经产生了作用。在电刺激免疫疗法进入临床之前,找出具体的电路是非常重要的。她提到,因为解剖学在很大程度上决定了副作用的类型和强度。

  但是这些怀疑论者也必须认识到特雷西方法的潜力。特蕾西坚信,迷走神经刺激可以进入临床,并具有显着的效果。

  遥遥领先

  癫痫或抑郁症患者接受迷走神经电刺激后,往往会出现一些副作用,如喉咙痛,神经过敏或声带震颤。迷走神经刺激还可以产生较低的心率或增加胃酸等作用。

  不过,特蕾西对此很乐观。人迷走神经含有约10万个单独的神经纤维,其分支可以到达多种器官。然而,激活每根神经纤维所需的电量变化高达50倍。

  Tracey研究生Yaakov Levine发现参与炎症减少的神经纤维的激活阈值很低,只需要百万分之二十五的安瓿(1/8的常用电流抑制癫痫)来激活这些纤维。虽然癫痫的治疗需要长达几个小时的每日电刺激,但动物实验表明,一次简单的电刺激足以控制炎症随着时间的推移。 Levine指出巨噬细胞在乙酰胆碱的控制下24小时内不能产生TNF-。

  2011年,由于动物研究的成功和电刺激条件的优化,以及SetPoint的财务支持,Tracey开始进行人体试验。第一个临床试验由阿姆斯特丹大学的风湿病学家Paul-Peter Tak监督。在过去几年中,包括Katrin在内的18位类风湿性关节炎患者在体内接受了电刺激。

  在6周内,卡特林和其他11名参与者的症状得到改善。实验室检查显示12例患者血液中炎症分子如TNF-α,IL-6水平降低。经过14天的刺激,疗效消失,再次电刺激,则会有一定的改善。

  此后,在继续使用电刺激的同时,Katrin仍然需要每周注射抗风湿药甲氨蝶呤和每日双氯灭痛的抗炎药,但是她停止服用高剂量的免疫抑制类固醇。卡特琳的联合地位有了很大的提高,终于能够重返工作岗位。

  巧合的是,加利福尼亚大学圣地亚哥分校的创伤外科医生Raul Coimbra正在研究电刺激在治疗感染性休克中的应用。但是他的研究也发现迷走神经刺激必须克服的一个重大挑战:有些人可能对这项技术有抵抗力,不像老鼠。

  人类基因组编码在其他动物中发现的未发现的另外的非功能性乙酰胆碱受体蛋白质。如果这种异常受体获得大量的合成,则会破坏信号通路并使巨噬细胞对乙酰胆碱无反应。这意味着这些巨噬细胞在迷走神经刺激过程中可以继续释放TNF-α。

  迄今为止的小型临床试验表明,有些人对迷走神经刺激没有反应。因此,检测患者是否携带这种突变可以帮助确定是否应该用电刺激器植入来治疗患者。 (唐一compiled编)